重慶醫(yī)藥工業(yè)研究院公司被舉報(bào)： 生產(chǎn)、注冊工藝不一致頻現(xiàn) 部分系歷史遺留問題
21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道 朱萍，武瑛港 北京報(bào)道
實(shí)際生產(chǎn)工藝和注冊生產(chǎn)工藝不符的原因主要有兩個(gè)：第一是為了降低成本;第二是歷史遺留問題，之前注冊生產(chǎn)工藝存在很多虛假數(shù)據(jù)，根據(jù)這些數(shù)據(jù)生產(chǎn)不出合格產(chǎn)品。
近日，有自稱復(fù)星醫(yī)藥(29.420, 0.31, 1.06%)子公司重慶醫(yī)藥工業(yè)研究院有限責(zé)任公司的員工，通過重慶市食品藥品監(jiān)管局網(wǎng)站，舉報(bào)公司編造生產(chǎn)記錄、檢驗(yàn)記錄，騙取藥品GMP證書等情況。該事件一出，國家藥監(jiān)局迅速派出督查組，復(fù)星醫(yī)藥也緊急發(fā)布澄清公告。
舉報(bào)中涉及的藥企生產(chǎn)工藝與注冊工藝不符問題，此前已有多個(gè)舉報(bào)案例，食藥監(jiān)部門也進(jìn)行過處罰。對此鼎臣醫(yī)藥咨詢創(chuàng)始人史立臣對21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者指出：“實(shí)際生產(chǎn)工藝和注冊生產(chǎn)工藝不符的原因主要有兩個(gè)：第一是為了降低成本，偷工減料;第二是歷史遺留問題，之前注冊生產(chǎn)工藝存在很多虛假數(shù)據(jù)，根據(jù)這些數(shù)據(jù)生產(chǎn)不出合格產(chǎn)品，所以很多藥企生產(chǎn)時(shí)只能修改工藝。”
中國藥科大學(xué)國家藥物政策與醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟(jì)研究中心研究員柳鵬程對21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示，調(diào)整生產(chǎn)工藝需要到相關(guān)部門備案，但是由于備案時(shí)間過長、過程復(fù)雜，而且很少有人檢查實(shí)際生產(chǎn)工藝，所以很多企業(yè)就選擇不備案。
重慶食藥監(jiān)局開展徹查
8月24日，重慶市食藥監(jiān)局公開信箱收到“重慶醫(yī)藥工業(yè)研究院制藥公司嚴(yán)重違反藥品管理法”的投訴信，該信件自稱是重慶醫(yī)藥工業(yè)研究院有限責(zé)任公司(下稱重慶醫(yī)工院)員工，舉報(bào)了該院制藥公司多項(xiàng)違規(guī)操作。
具體包括：存在“幾乎所有生產(chǎn)工藝都沒有根據(jù)批準(zhǔn)的工藝生產(chǎn)”、“領(lǐng)導(dǎo)帶領(lǐng)員工大量編造生產(chǎn)記錄、檢驗(yàn)記錄”、“欺騙上級藥品監(jiān)督管理部門，騙取藥品GMP證書”等行為。
針對網(wǎng)絡(luò)舉報(bào)，國家藥品監(jiān)督管理局已責(zé)成重慶市食品藥品監(jiān)督管理局開展徹查。
重慶醫(yī)工院成立于1950年，是當(dāng)時(shí)西南地區(qū)唯一的主要從事化學(xué)藥物研究開發(fā)的專業(yè)研究開發(fā)的事業(yè)單位。2001年，作為重慶市首批科研院所轉(zhuǎn)制的單位，由上海復(fù)星醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展有限公司與重慶醫(yī)藥(集團(tuán))股份有限公司合資組建成立重慶醫(yī)藥工業(yè)研究院有限責(zé)任公司。
對此，8月30日深夜復(fù)星醫(yī)藥在發(fā)布公告對舉報(bào)內(nèi)容進(jìn)行核實(shí)：2016 年5月16日至19日，美國FDA針對重慶醫(yī)工院南岸區(qū)涂山路工廠QC實(shí)驗(yàn)室原料藥進(jìn)行檢查，發(fā)現(xiàn)其實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)規(guī)范性不足，復(fù)星醫(yī)藥在2017年3月份收到FDA出具的警告信;2017 年 11 月，F(xiàn)DA 針對重慶醫(yī)工院(長壽區(qū)新場地)的質(zhì)量體系進(jìn)行批準(zhǔn)前檢查，對原料藥阿立哌唑提出一條 483 缺陷，該缺陷主要針對阿立哌唑檢測時(shí)所產(chǎn)生的無效 OOS(偏差調(diào)查)不充分。
據(jù)相關(guān)人士表述，F(xiàn)DA檢查官在檢查中，若發(fā)現(xiàn)觀察項(xiàng)，會(huì)當(dāng)場出具FDA483表，觀察項(xiàng)一般是較為嚴(yán)重的不合格項(xiàng)。483缺陷一般不公開，只有企業(yè)會(huì)收到，若FDA認(rèn)為有必要，會(huì)在FDA官網(wǎng)公開部分內(nèi)容。另外，根據(jù)美國的信息自由法案項(xiàng)，F(xiàn)DA要求公開483缺陷，企業(yè)要確保在15個(gè)工作日內(nèi)進(jìn)行書面回復(fù)，若未回復(fù)或者回復(fù)未被FDA認(rèn)可，則FDA會(huì)對企業(yè)出具警告信。
對于重慶醫(yī)工院的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)規(guī)范性不足，一位業(yè)內(nèi)專業(yè)人士對21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示，美國FDA會(huì)檢查相關(guān)文件和生產(chǎn)記錄，確保企業(yè)擁有一套完整的質(zhì)量保證和控制體系，生產(chǎn)出來的每一批產(chǎn)品質(zhì)量都是穩(wěn)定均一的，如果生產(chǎn)記錄有造假或者不規(guī)范，就有理由懷疑其他文件也可能存在造假，生產(chǎn)出來的產(chǎn)品可能與要求不相符，記錄造假很嚴(yán)重，是一個(gè)企業(yè)的誠信問題。
工藝不一致頻現(xiàn)
近年來，生產(chǎn)工藝和注冊工藝不一致的事件不在少數(shù)。
部分被收回GMP證書或者立案的藥企，會(huì)放棄相關(guān)產(chǎn)品生產(chǎn)，因?yàn)闊o法再進(jìn)行正常生產(chǎn)或者按正常工藝成本超出太多。2017年7月普濟(jì)醫(yī)藥被查出其豬源纖維蛋白粘合劑實(shí)際生產(chǎn)工藝與產(chǎn)品注冊工藝不一致、生產(chǎn)工藝及批量變更未進(jìn)行相關(guān)研究等問題，相關(guān)藥品GMP證書被收回，并立案調(diào)查。9月4日，普濟(jì)醫(yī)藥相關(guān)負(fù)責(zé)人向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示，上述產(chǎn)品已經(jīng)停產(chǎn)，至今未恢復(fù)生產(chǎn)，但具體原因該負(fù)責(zé)人并未透露。
根據(jù)我國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》第一百四十二條顯示，當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境(或廠房)、生產(chǎn)工藝、檢驗(yàn)方法等發(fā)生變更時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證，必要時(shí)還應(yīng)當(dāng)經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)，并且變更涉及的重要文件應(yīng)當(dāng)長期保存。
史立臣向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者指出，對于工藝變更，除少數(shù)惡意變更，比如有藥企以廉價(jià)劣質(zhì)輔料替代高價(jià)輔料，大多數(shù)則是變更之后的生產(chǎn)工藝往往都是向著提升藥品質(zhì)量、提高產(chǎn)量、降低成本等方向發(fā)展，這是歷史遺留問題。
“之前注冊生產(chǎn)工藝存在太多虛假數(shù)據(jù)，根據(jù)這些數(shù)據(jù)生產(chǎn)不出合格的產(chǎn)品，所以很多藥企生產(chǎn)時(shí)只能修改工藝。根據(jù)法律，沒有按照注冊的生產(chǎn)工藝生產(chǎn)出來的藥都是假藥，實(shí)際生產(chǎn)工藝變動(dòng)任何一個(gè)數(shù)據(jù)都不行。”史立臣指出。
一位藥企研發(fā)總監(jiān)向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者指出，在鄭筱萸時(shí)代，很多藥企拿著買來的資料完成藥品注冊后，在進(jìn)入生產(chǎn)階段后按照“注冊工藝”根本沒法生產(chǎn)出合格藥品，為了能生產(chǎn)出合格藥品，藥企開始探索生產(chǎn)工藝變更，這必將與注冊工藝相左。另外，為了工藝的保密，藥企會(huì)作出虛假工藝陳述，或者故意提交不完整的、參數(shù)模糊的注冊工藝。
柳鵬程坦言，實(shí)際生產(chǎn)工藝和注冊工藝不符的確是行業(yè)普遍現(xiàn)象，部分原因是工藝審批前為單批生產(chǎn)，審批后為大規(guī)模生產(chǎn)，進(jìn)而需要調(diào)整生產(chǎn)工藝。“調(diào)整生產(chǎn)工藝需要到相關(guān)部門備案，但是由于備案時(shí)間過長、過程復(fù)雜，而且很少有人檢查實(shí)際生產(chǎn)工藝，所以很多企業(yè)就選擇不備案。”
自我核查能否解決問題?
為了解決生產(chǎn)工藝與注冊工藝不同的問題，我國也曾經(jīng)出臺過關(guān)于生產(chǎn)工藝核查文件，原食藥監(jiān)總局在2016年8月11日發(fā)布《關(guān)于開展藥品生產(chǎn)工藝核對工作的公告(征求意見稿)》(下稱《意見稿》)指出：藥品生產(chǎn)企業(yè)必須嚴(yán)格按照食品藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝組織生產(chǎn)，改變已批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝，必須經(jīng)過充分的研究和驗(yàn)證，并按照《藥品注冊管理辦法》的有關(guān)規(guī)定提交藥品注冊補(bǔ)充申請。
《意見稿》還對生產(chǎn)工藝變更做出具體要求：經(jīng)研究驗(yàn)證，生產(chǎn)工藝變化對藥品質(zhì)量不產(chǎn)生影響的，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)提出補(bǔ)充申請，國家食藥監(jiān)總局依據(jù)《藥品注冊管理辦法》作出審批決定;經(jīng)研究驗(yàn)證，生產(chǎn)工藝變化對藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響的，企業(yè)應(yīng)立即停產(chǎn)，按照《藥品注冊管理辦法》提出“改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝”補(bǔ)充申請，補(bǔ)充申請獲批后藥品生產(chǎn)企業(yè)方可繼續(xù)生產(chǎn)。
但《意見稿》發(fā)布之后工藝核查遲遲沒有展開，柳鵬程對21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示：“因?yàn)橛刑嗥髽I(yè)生產(chǎn)工藝和注冊工藝不一致，而且核查時(shí)間太短，《意見稿》也存在很多實(shí)施性的問題，所以很難開展和完成。”
據(jù)了解，原食藥監(jiān)總局在2017年8月29日發(fā)布《已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，《指導(dǎo)原則》主要用于指導(dǎo)藥品批準(zhǔn)文號持有人開展已上市化學(xué)藥品的生產(chǎn)工藝變更研究。《指導(dǎo)原則》在2008年版變更指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上，對生產(chǎn)工藝變更部分進(jìn)行了細(xì)化，主要闡述生產(chǎn)工藝變更時(shí)應(yīng)進(jìn)行的相關(guān)研究驗(yàn)證工作。
對此史立臣表示，讓企業(yè)自我核查的文件有很多，但幾乎效果都不好，因?yàn)楹芏嗥髽I(yè)的注冊工藝數(shù)據(jù)都存在問題，自我核查后會(huì)暴露它之前的不良行為。“解決這個(gè)問題最好的辦法就是一致性評價(jià)，不管之前的注冊工藝數(shù)據(jù)問題，只要企業(yè)的藥品能夠通過一致性評價(jià)，和原研藥一致，相關(guān)部門就認(rèn)可這個(gè)藥品。”
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